CRP i hsCRP – Co mówią o Twoim sercu? Biomarkery ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Pomimo znacznej redukcji, w wielu krajach europejskich, częstości występowania chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD, ang. cardiovascular disease) wynikających z tworzenia się blaszki miażdżycowej w dalszym ciągu stanowią one główna przyczynę zgonów na świecie. Badania epidemiologiczne przeprowadzone w Polsce wykazały, że obserwuje się ciągły wzrost znaczenia czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, co ma związek z niekorzystnymi nawykami żywieniowymi, siedzącym trybem życia, a co za tym idzie epidemią nadwagi i otyłości. Głównym wyzwaniem zdrowia publicznego jest zatem zwalczanie czynników ryzyka miażdżycy i jej głównych powikłań – choroby niedokrwiennej serca, choroby tętnic obwodowych, a także udaru niedokrwiennego mózgu. Aby mogło być to skutecznie realizowane konieczne stają się szeroko zakrojone działania prewencyjne obejmujące m.in. wykonywanie przesiewowych testów laboratoryjnych.

Biomarkery ryzyka CVD – nie tylko lipidogram

Oznaczenie profilu lipidowego we krwi żylnej stanowi podstawowy zestaw badań laboratoryjnych wykorzystywany w celu stratyfikacji ryzyka wystąpienia CVD. Istnieją jednak inne, pomocne biomarkery oceniaj ące predyspozycję do wystąpienia chorób układu krążenia. Wśród parametrów, których skuteczność w tym zakresie została udowodniona można wyróżnić wysokoczuł e CRP ( hs CRP, ang. high sensitivity CRP ).

Białko C – reaktywne (CRP) jest wykryt ą przez Tillet`a i Francis`a w 1930 r. cząsteczką polipeptydową należącą do grupy tzw. białek ostrej fazy. Swoją nazwę zawdzięcza zdolności do oddziaływania z C-polisacharydem ściany komórkowej bakterii pneumokokó w. Synteza CRP zachodzi g łównie w komórkach wątroby pod wpływem cytokin prozapalnych m.in. interleukiny 6, interleukiny 1β, a także czynnika martwicy nowotworów (TNF α). Białko to odgrywa ważną rolę we wrodzonej odporności, aktywacji układu dopełniacza, opsonizacji poprzez swoje właściwości, a także wiązaniu receptorów immunoglobulin. W związku z faktem, że stężenie tego białka wzrasta już po kilku godzinach od momentu pojawienia się czynnika inicjującego i obniża się relatywnie szybko po wycofaniu się stanu zapalnego jest niezwykle cennym markerem stosowanym do monitorowania przebiegu choroby, jak również do oceny skuteczności zastosowanej terapii.

CRP jest markerem og ólnoustrojowego zapalenia w przebiegu zakażeń bakteryjnych i wirusowych. Umiarkowany wzrost jego stężenia obserwowany jest także w populacji osób cierpiących na choroby przewlekłe np. choroby autoimmunizacyjne jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), zapalenie naczyń czy reumatoidalne zapalenie stawów.

Kiedy oznacza się CRP?

Syntezie białka C-reaktywnego bardzo często towarzyszy szereg objawów kliniczny w postaci m.in. bólu, wzrostu temperatury ciał a, a nawet dreszczy. Dlatego oznaczenie CRP zlecane jest w uzasadnionych przypadkach, po przeprowadzonym badaniu podmiotowym. Wyjątek stanowią pacjenci, u których nie występują żadne objawy choroby natomiast istnieje realne ryzyko rozwoju infekcji np. po interwencjach chirurgicznych.

Interpretacja wyników CRP

Jak interpretować uzyskane wyniki? Dotychczas nie ustalono ogólnie obowiązujących przedziałów referencyjnych dla CRP. Medyczne laboratoria diagnostyczne wykonujące oznaczenia białka C-reaktywnego powinny na wyniku badania laboratoryjnego podać zakres wartości referencyjnych dostosowany do wykorzystywanej metody pomiarowej. Wiadomo jednak, że stężenie CRP u pacjent ów uznawanych za osoby zdrowe nie przekracza wartoś ci 10 mg/l. Interpretacja wyniku CRP zależy w dużej mierze od sytuacji klinicznej pacjenta, dlatego powinna zostać przeprowadzona kompleksowo uwzględniając pozostałe wyniki badań podmiotowych, przedmiotowych i laboratoryjnych. Należy pamiętać jednak, że wysokie stężenie tego białka nie stanowi podstawy do rozpoznania jednostki chorobowej, a jedynie potwierdza obecność w organizmie procesu zapalnego. Na podstawie samego wyniku CRP nie jest możliwe również podanie lokalizacji toczącego się stanu zapalnego. W tym celu wymagane jest wykonanie innych badań laboratoryjnych i/lub obrazowych.

Rozwój metod oznaczania CRP i pojawienie się hsCRP

Pomimo udowodnionej wartości diagnostycznej białka C-reaktywnego przez wiele lat nie znajdowało zastosowania w praktyce klinicznej. Było to spowodowane brakiem odpowiednio czułych metod analitycznych pozwalających na jego szybką identyfikację. Dostępne wówczas testy umożliwiały jedynie analizy jakościowe. Z czasem jednak rozwój technik badawczych pozwolił na wprowadzenie testów do ilościowego oznaczania CRP wystarczaj ąco czułych, aby wykrywać stężenia w zakresie 10 – 1000 mg/l. Wprowadzenie natomiast zautomatyzowanych metody immunonefelometrii i wykorzystanie swoistych przeciwciał monoklinalnych w zestawach odczynnikowych umożliwiło detekcję CRP w znacznie niższych stężeniach (od 0,5 mg/l). Białko C-reaktywne wykrywane przy użyciu tych testów zostało nazwane „wysokoczuł e CRP ” (hsCRP). HsCRP mo że być zatem wykorzystywane jako biomarker minimalnych ognisk stanu zapalnego, których występowania nie jesteśmy w stanie wykryć przy zastosowaniu dotychczasowych metod do oznaczania CRP.

Ze względu na fakt, że blaszka miażdżycową zawiera komponent zapalny, a proces jej tworzenia rozpoczyna się uszkodzeniem śródbłonka naczyń krwionośnych uznano, że białko hsCRP wykrywające minimalne ogniska stanu zapalnego może być pomocne w ocenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo – naczyniowych. Co więcej wykazano, że hsCRP jest predykatorem niezależnym od stężenia cholesterolu LDL – lipoproteiny uznawanej za najbardziej miażdzycogenną. Dlatego też oznaczanie tego parametru znalazło się m.in. w wytycznych PTL/KLRWP/PTK/PTDL/PTD/PTNT diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych w Polsce 2021, jako badanie pomocne w ocenie ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo – naczyniowego. Ostatecznie pomimo licznych prac potwierdzających wartość prognostyczną hsCRP specjaliści w dalszym ciągu nie są zgodni co do wyboru docelowej grupy osób, u której badanie to mogłoby zostać wprowadzone jako badanie przesiewowe, zwłaszcza, że hsCRP nie jest swoistym prognostykiem chorób układu sercowo – naczyniowego. Minimalny stan zapalny, który jest wykrywany przy wykorzystaniu niskich stężeń CRP może świadczyć o rozwijającej się innej chorobie będącej jeszcze w stadium przedklinicznym i w przyszłości przybrać różne postacie np. raka jelita grubego, czy cukrzycy. Nie mniej jednak oznaczenie hsCRP można rozważyć jako badanie uzupełniające i wykonywać je okresowo wraz z innymi badaniami najczęściej parametrami profilu lipidowego.

W interpretacji wyniku należy brać pod uwagę dwukrotny pomiar hsCRP w odstępie dwutygodniowym upewniając się, że u pacjenta nie współistnieją inne stany chorobowe, które skutkowałyby wzrostem stężenia tego białka (przy wysokich wartoś ciach CRP zawsze otrzymamy wysokie stężenia hsCRP, co związane jest z liniowością metody). Amerykańskie Stowarzyszenie Chorób Serca (AHA) przyjęło następujące wartości hsCRP do określenia ryzyka wystąpienia chorób sercowo – naczyniowych:

< 1 mg/l – małe ryzyko

1 – 3 mg/l – umiarkowane ryzyko

> 3 mg/l – duże ryzyko

Konieczna staje się również weryfikacja rodzaju przyjmowanych przez pacjenta leków. Stężenie hsCRP zmniejsza si ę w przypadku stosowania m.in. statyny, blokerów receptorów angiotensynowych oraz fibratów. Styl życia i nawyki żywieniowe również mają wpływ na wartoś ci hsCRP. Redukcję stężenia tego białka można osiągnąć poprzez zwiększenie aktywności fizycznej, przestrzeganie diety niskowęglowodanowej i/lub bogatej w oleje roślinne, orzechy, a także błonnik.

Hemoglobina glikowana – retrospektywny wskaźnik glikemii

Podczas stratyfikacji ryzyka chorób sercowo – naczyniowych nie należy zapominać o rosnącej populacji osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Insulinooporność i hiperglikemia wpływają w znaczny sposób na ilościowe i jakościowe zmiany w profilu lipidowym nasilając procesy oksydacji i glikozylacji białek. Skutkuje to zwiększeniem frakcji promiażczycogennych lipidów i zmniejszeniem właściwości protekcyjnych cholesterolu HDL. Rozwijający się stan zapalny charakterystyczny dla cukrzycy dodatkowo potęguje ryzyko wystąpienia CVD, dlatego konieczne staje się zastosowanie u tych pacjentów dodatkowego parametru monitorującego stan gospodarki węglowodanowej w organizmie. Idealnym parametrem, który może być zastosowany w celu retrospektywnej oceny średniej glikemii we krwi jest hemoglobina glikowana (HbA1c; A1c).

Hemoglobina glikowana powstaje w wyniku nieodwracalnej, nieenzymatycznej glikacji hemoglobiny. Oznacza to, że glukoza obecna we krwi nie wymaga obecności enzymów aby wbudować się w łańcuch globiny, natomiast cały proces jest możliwy dzięki przepuszczalności błony komórkowej krwinek czerwonych. Im większe stężenie glukozy we krwi tym większy odsetek hemoglobiny ulegnie glikacji. Zatem HbA1c odzwierciedla średnie stężenie glukozy we krwi w okresie ok. 3 miesięcy (okres przeżycia erytrocytów) przy czym 50 – 60 % zmierzonej HbA1c odzwierciedla glikemię z ostatnich 30 dni.

W związku z powyższym parametr ten zaczął być wykorzystywany jako retrospektywny wskaźnik wyrównania glukozy w grupie pacjentów chorujących na cukrzycę. Podstawowym celem terapeutycznym u tych osób jest utrzymanie glikemii na poziomie jak najbardziej zbliżonym do wartości prawidłowych co pozwoliłoby zapobiec pojawieniu się odległych powikłań cukrzycy m.in. chorób układu sercowo – naczyniowego (mikro i makroangiopatii), nerwowego, a także uszkodzenia nerek.

Częstotliwość oznaczania HbA1c uzależniona jest od stadium choroby w jakiej znajduje się pacjent. W zaleceniach klinicznych dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) wyraźnie zaznaczono, że u osób w stadium wyrównywania cukrzycy lub po zmianie w sposobie leczenia oznaczenie A1c należy wykonywać nie rzadziej niż co kwartał, natomiast u pacjentów ze stabilnym przebiegiem choroby możliwie jest zredukowanie częstotliwości wykonywanych analiz do jednego pomiaru w roku.

Podczas interpretacji wyniku HbA1c służącego do monitorowania już zdiagnozowanej cukrzycy nie możemy mówić o posługiwaniu się przedziałami referencyjnymi. W tym przypadku konieczne jest dobranie do pacjenta indywidualnych wartości docelowych, które są dla niego możliwe do osiągnięcia, bezpieczne (których osiągnięcie nie wiąże się z pojawieniem się stanów hipoglikemii), oraz których uzyskanie nie skutkuje pogorszeniem jakości życia. W swoich zaleceniach PTD określiło wartości docelowe dla kilku dużych grup pacjentów z cukrzycą uwzględniając ich sytuację kliniczną. Stawiane są różne cele kontroli metabolicznej cukrzycy np. wartości ≤ 6 % zalecane są dla pacjentek planujących ciążę, z kolei u osób młodych, z cukrzycą typu I, bez powikłań narządowych pożądana wartość HbA1c wynosi nie więcej niż 6,5 %. Możliwe jest także złagodzenie kryteriów wyrównania cukrzycy szczególnie w grupie pacjentów starszych, z chorobami współistniejącymi i powikłaniami (np. po przebytym udarze mózgu lub zawale serca). W tym przypadku zalecane są wartości A1c wynoszą ≤ 8%.

Inna sytuacja występuje w przypadku interpretacji wyniku pod kątem diagnostyki cukrzycy. HbA1c od roku 2021 została ujęta w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego również jako kryterium diagnostyczne. Wówczas stosowana jest jedna wartość odcięcia (6,5 %), powyżej której można zdiagnozować cukrzycę.

Wprowadzenie HbA1c do parametrów wykorzystywanych w diagnostyce cukrzycy było możliwe dzięki standaryzacji metod jej oznaczania. W zaleceniach PTD tylko metody certyfikowane w Narodowym Programie Standaryzacji Glikohemoglobiny (NGSP, ang. National Glycohemoglobin Standarization Program) mogą zostać wykorzystane do oznaczenia HbA1c w celach diagnostycznych.

Nie mniej jednak analizując uzyskane wyniki należy pamiętać o ograniczeniach wykorzystania oznaczenia hemoglobiny glikowanej, zarówno w przypadku monitorowania jak i diagnostyki cukrzycy. Parametr ten nie może być stosowany u osób cierpiących na choroby lub stany zakłócające zależność między glikemią w ostatnich 3 miesięcy a uzyskaną wartością HbA1c. Należą do nich: niedokrwistość, stosowanie erytropoetyny, ciąża i okres poporodowy, hemodializy, a także zakażenia wirusem HIV. U tych osób kładziony jest nacisk na samokontrolę stężenia glukozy we krwi.

Znaczenie chorób sercowo-naczyniowych w Europie

Choroby układu sercowo-naczyniowego należą do przewlekłych zaburzeń rozwijających się latami w „podstępny” sposób. Stanowią główną przyczynę zgonów zarówno w Polsce, jak i na świecie, dlatego poszukiwanie wczesnych biomarkerów tworzenia blaszki miażdżycowej i CVD stanowi w dalszym ciągu temat wielu prac badawczych. Zdrowy tryb życia, zwiększenie aktywności fizycznej, wykonywanie badań profilaktycznych, a także kontrolowanie już rozwiniętych chorób jak np. cukrzyca są w stanie uchronić nas przed chorobami serca i naczyń krwionośnych.

Dr Jacek Majda

Piśmiennictwo:

Moutachakkir M., Hanchi A.L., Baraou A., Boukhira A., Chellak S.: Immunoanalytical characteristics of C-reactive protein and high sensitivity C-reactive protein. Ann Biol Clin (Paris). 2017 Apr 1;75(2):225-229.

Calabrò P., Golia E., Yeh E..: CRP and the risk of atherosclerotic events. Semin Immunopathol . 2009 Jun; 31(1):79-94.

Abdellaoui A., Al-Khaffaf H.: C-reactive protein (CRP) as a marker in peripheral vascular disease. Eur J Vasc Endovasc Surg . 2007 Jul; 34(1):18-22.

Adukauskienė D., et al.: Clinical relevance of high sensitivity C-reactive protein in cardiology. Medicina (Kaunas). 2016; 52(1):1-10.

Nehring S. N., Goyal A., Patel B.C.: C Reactive Protein. StatPearls Publishing; 2022.

Szalai A.J.: C-reactive protein (CRP) and autoimmune disease: facts and conjectures. Clin Dev Immunol. 2004 Sep-Dec;11(3-4): 221-6.

Didia Coelho Graça D.C., et al.: CRP-Based Cardiovascular Risk Assessment: New Conventional CRP Assay Fit for Purpose? J Appl Lab Med . 2018 May 1; 2(6): 952-959.

Wytyczne PTL/KLRwP/PTK/ PTDL/PTD/PTNT Diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych w Polsce 2021. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2021, 7 (3): 113–222.

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2022 Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Curr Top Diabetes, 2022; 2 (1): 1–134.

Stasiak T., Dęmbe K., Jasik M., Krasnodębski P., Krzymień J.: Zaburzenia lipidowe w cukrzycy. Kardiologia w praktyce. Vol. 9/Nr 2(32)/2015: 9-16.

Weykamp C.: HbA1c: A Review of Analytical and Clinical Aspects. Ann Lab Med. 2013 Nov; 33(6): 393–400.

Milczarczyk A., Franek E.: Hemoglobina glikowana w rozpoznawaniu cukrzycy. Choroby Serca i Naczy ń 2012, tom 9, nr 3, 161–163.